二甲雙胍通過誘導代謝物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產(chǎn)生來發(fā)揮降低食欲和減肥的作用，這為新型減肥藥物的開發(fā)提供了新的見解。

二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物。除了降糖作用外，許多臨床研究也證明了二甲雙胍可以減輕體重。全球有超過1.5億人服用二甲雙胍，來降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖和體重。二甲雙胍對體重的影響似乎與食物攝入的抑制有關，而不是與營養(yǎng)吸收或能量消耗的變化有關。然而關于二甲雙胍介導食欲和抗肥胖作用的確切分子機制仍存在爭議。

N -乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)是由肌肽二肽酶2(CNDP2)產(chǎn)生的代謝物，該酶通過酶促作用使乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe。最近研究證明，給肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食欲，而且Lac-Phe 與經(jīng)常鍛煉的人的體重減輕有關。然而，Lac-Phe是否促進二甲雙胍治療后抑制食欲的作用尚未得到研究。

Jonathan Z. Long團隊先前的研究報道了一種血源性的運動誘導代謝物Lac-Phe，它可以抑制食物攝入和體重。在本項研究中，Jonathan Z. Long研究團隊首先通過體內(nèi)外實驗證明，在服用二甲雙胍后增加了小鼠和人類中Lac-Phe的水平。然而二甲雙胍治療后循環(huán)乳酸沒有顯著增加，這表明該條件下，乳酸的潛在不同來源驅動了Lac-Phe的生物合成。因此研究人員使用¹³C標記的葡萄糖進行代謝流分析，結果顯示，二甲雙胍誘導Lac-Phe增加的大部分(>80%)是m+3同位素，這與細胞內(nèi)乳酸(來自¹³C標記的葡萄糖)對Lac-Phe生物合成的主要貢獻一致。這表明二甲雙胍通過糖酵解衍生的細胞內(nèi)乳酸量促進Lac-Phe的生物合成。

此外，研究人員通過野生型(WT)小鼠CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小鼠探究了Lac-Phe在二甲雙胍減肥作用中的關鍵作用。高脂飲食喂養(yǎng)8周后，WT和CNDP2-KO小鼠的體重沒有差異，在WT小鼠中二甲雙胍治療造成持久的食物攝入抑制，導致實驗結束時總體重減輕；而在CNDP2-KO小鼠中，二甲雙胍卻幾乎沒有效果。這表明CNDP2-KO小鼠對二甲雙胍誘導的Lac-Phe增加具有耐藥性，也對二甲雙胍治療的抗肥胖作用具有耐藥性?？傊?，該研究證實了Lac-Phe是二甲雙胍降低體重作用的關鍵介質。

兩項研究共同表明 ，二甲雙胍通過誘導Lac-Phe的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制食欲和減輕體重的作用，為二甲雙胍的減肥作用提供了機制解釋，也為開發(fā)新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎。

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